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徐立之——發現囊性纖維化基因的遺傳學家、港大第十四任校長

人物 約 12,764 字 · 27 分鐘 更新

本文為「香港大學(HKU)數據庫」之人物小傳分冊之一,收錄港大第十四任校長、遺傳學家徐立之(Lap-Chee Tsui)。本館 00–12 參考區(事實型)據實記真名,不標可信度徽章。創校先賢與領導羣像見 faculty-and-leaders.md;校長治校角力的爭議檔見 ../13-governance-and-reform/presidents-and-power.md


一、生平與求學:從「升唔到英中」到匹茲堡博士


二、1989:如何「讀」出一個看不見的基因

這是徐立之科學生涯的高峯,也是理解他的關鍵。要説清這項發現的分量,得先交代它難在哪裏。

問題的難點:先天缺陷未知,只能「盲找」。 囊性纖維化(cystic fibrosis)是西方白人中最常見的致命性隱性遺傳病之一,患者的肺、胰腺與其他器官被異常黏稠的分泌物堵塞。在 1980 年代,人們只知道它是遺傳病,卻完全不知道是哪個基因、哪種蛋白出了錯——沒有已知的缺陷蛋白可以「反查」基因。徐立之與合作者走的是一條當時全新的路徑:定位克隆(positional cloning),即不預設致病分子,單憑遺傳連鎖把基因在染色體上的位置一步步框出來。這被公認為首個僅靠連鎖分析與定位克隆鎖定的人類疾病基因

第一步(1985):把病鎖在 7 號染色體上。 到 1985 年,徐立之的團隊已把致病基因連鎖到 7 號染色體上的 DNA 標記,但那只是一個約含數百萬鹼基對的寬泛區間——好比知道嫌疑人在某座城市,卻還要挨家挨户搜。

第二步:染色體步行與跳躍。 徐立之(多倫多病童醫院)與弗朗西斯·柯林斯(Francis Collins,時任密歇根大學,後為美國國立衞生研究院院長、人類基因組計劃領導者) 合作,結合染色體步行(chromosome walking) 與柯林斯開發的染色體跳躍(chromosome jumping) 技術,在 7 號染色體上層層逼近目標區。相關方法學論文《Identification of the Cystic Fibrosis Gene: Chromosome Walking and Jumping》1989 年發表於《Science》

「步行」與「跳躍」到底在做什麼? 這兩個術語聽着抽象,拆開卻不難懂。染色體步行是從一個已知的 DNA 標記出發,借重疊的克隆片段像踩着石頭過河一樣、一段接一段地向目標區延伸;它穩,但慢,遇到難以克隆的區段就會「卡住」。染色體跳躍則是柯林斯發明的一手「快進」——通過特殊的環化文庫,讓分析從一個位點直接「跳」過中間幾十萬鹼基、落到遠處的下一個落腳點,再回頭精細步行。兩者結合,才使團隊得以在龐大的 7 號染色體區間裏高效逼近 CFTR。這種「先不管基因產物是什麼、單憑位置把它揪出來」的思路,當年被稱作「反向遺傳學(reverse genetics)」,與傳統「先知道蛋白、再找基因」的路徑恰好相反——CFTR 正是這一新範式最早、也最有説服力的戰果之一。

第三步(1989):鎖定基因與最常見突變。 1989 年 8 月中旬論文獲接受、9 月 8 日,三篇連續論文同期刊於《Science》,宣告 CFTR 基因被鑑定——CFTR 即「囊性纖維化跨膜傳導調節因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)」,是一個氯離子通道蛋白。團隊還發現,約七成患者的病因是同一處三鹼基缺失,即 ΔF508 突變(508 位苯丙氨酸缺失)。這套工作使徐立之贏得國際聲譽。

這不是他一個人的功勞。 核心團隊還包括多倫多病童醫院的 John R.(Jack)Riordan、Johanna Rommens 與 Manuel Buchwald,以及密歇根大學的 Francis Collins。本篇據來源記述徐立之的領導角色;論文完整署名以原始文獻為準。

發現之難,還在於「熬」。 定位克隆是一場與時間和對手的賽跑。徐立之曾回憶,當年有競爭對手在學術會議上「宣佈」找到了基因,他在台下「嚇得滿頭大汗」,一度以為多年心血將被人搶先;對方的結果後來被證明有誤,而更難的是他還要説服自己的合作伙伴「對方並未找到致病基因」、一起堅持下去。港大的榮譽學位讚辭則用一個直觀的數字概括了這項工作的精細:在患者身上,約 25 萬個鹼基對裏恰恰缺了 3 個,而正是這 3 個鹼基的缺失致病——讚辭稱之為「人類遺傳學的一大突破」,並指它「大大推進了(該病的)治療策略」

里程碑 年份 關鍵內容
連鎖定位 1985 將 CF 致病基因連鎖到 7 號染色體 DNA 標記
方法學 1989 染色體步行 + 跳躍逼近目標區(《Science》)
基因鑑定 1989-09-08 三篇《Science》論文同期發表,確認 CFTR 基因
最常見突變 1989 ΔF508 三鹼基缺失,約佔患者七成

一次被精心編排的「同步宣佈」。 這項發現在當年是全球級的科學新聞。霍華德·休斯醫學研究所與美國囊性纖維化基金會協調,在多倫多與華盛頓同時召開新聞發佈會,以放大傳播三篇《Science》論文的連鎖圖譜更登上該期封面。有一則廣為流傳的插曲:論文主要作者之一 Johanna Rommens 當時正在落基山脈徒步,是被加拿大皇家騎警(RCMP)找回來出席發佈會的——足見其轟動程度。多倫多大學的遺傳學家 Ronald Worton 後來把它稱作該校在病童醫院一系列疾病基因發現中「最偉大的成就」。團隊分工亦各有所長:Batsheva Kerem 主持遺傳作圖,Jack Riordan 借汗腺 cDNA 文庫鑑定出這個被表達的基因。據港大讚辭,徐立之一生發表逾 300 篇論文、並在二十個國際期刊編委會任職,CFTR 只是其中最耀眼的一項。

為何這項工作被反覆稱作「改寫規則」。 在 CFTR 之前,人類想找一個「只知道會遺傳、卻不知道壞在哪」的致病基因,幾乎無從下手;正是這一例證明了「單憑染色體位置就能把基因揪出來」是可行的。密歇根大學醫學院回顧時直言,這一發現「永遠改變了囊性纖維化的治療與遺傳學研究」。此後二十年,亨廷頓舞蹈症、杜氏肌營養不良、多囊腎等一大批單基因病的致病基因,都循着同一條定位克隆的路子被逐一攻克——徐立之與合作者當年蹚出的這條路,後來成了整整一代遺傳學家的標準工具箱。

背景陳述: 徐立之以 CFTR 發現奠定其頂尖遺傳學家的地位;這段成就發生在他出任港大校長之前、且不在港大完成,本館據實標註其歸屬機構(多倫多病童醫院 / 多倫多大學 / 密歇根大學),以免讀者誤讀為「港大科研成果」。其港大淵源在於他日後執掌港大、並推動港大的科研與國際化。


三、CFTR 之後:一個基因如何改寫一種病的命運

先説這個病有多兇。 要掂量 CFTR 發現的分量,得先知道囊性纖維化曾是怎樣一種絕症。它由 CFTR 氯離子通道缺陷引起,導致肺、胰腺、腸道、膽道等上皮組織分泌異常黏稠,典型表現包括汗液氯離子濃度升高、反覆細菌感染與支氣管擴張的肺病、胰腺功能不全等在 1950 年代,患者的預期壽命僅約 5 歲;1980 年代之前,約一半患者活不過二十來歲。這是一個會奪走兒童生命的病——徐立之的工作,正是在這樣的背景下展開。

發現基因,只是起點。 CFTR 的定位為囊性纖維化帶來了三層長遠迴響,值得單列一節。

一個基因,兩千多種壞法。 ΔF508 只是最常見的一種。三十餘年間,研究者已在 CFTR 上發現兩千餘個突變位點,它們以不同方式破壞這個氯離子通道——有的令蛋白摺疊出錯(如 ΔF508)、有的讓通道開合失靈、有的乾脆使蛋白無法合成。這正解釋了為何 CFTR 調節劑類藥物要「按突變分型」逐類攻克:1989 年鎖定的那把「鎖」,後來被證明有兩千多種「配錯的鑰匙」,每一類都要單獨設計對策。就規模而言,囊性纖維化在全球約影響七萬名患者,其中歐美白人後裔佔大多數——徐立之當年選定的,恰是一個在西方極常見、在東亞卻罕見,因而華語世界對其科學分量長期低估的靶點。

本節的藥物進展屬 CFTR 研究領域的後續發展,並非徐立之個人的直接成果;此處交代,是為説明其 1989 年發現的長遠意義,避免讀者低估「一個基因定位」的價值。囊性纖維化在東亞人羣中遠較西方罕見,這也是該病在華語世界知名度不高、而 CFTR 發現的科學分量卻極大的一個反差。


四、2002–2014:港大第十四任校長

任內幾件可溯源的大事:

校長任內涉及的爭議性校政事件(各方説法並置、不裁定)屬野史區範疇,本篇不展開,相關檔案見 ../13-governance-and-reform/。本篇專記其生平、科研貢獻與可溯源的職銜事實


五、卸任之後:創辦香港科學院,再被召去籌辦新醫學院

卸任港大校長後,徐立之並未退隱,反而進入一段身兼數職的「後校長」時期。

從 1989 年「讀」出一個基因,到 2025 年參與遴選出一座城市的第三所醫學院,徐立之的角色始終在「科學」與「制度」之間往返:前半生用實驗室方法解一個具體的科學難題,後半生用同一種「以證據、以標準説話」的取徑,去處理大學治理、科研政策與醫學教育這些更棘手的公共命題。


六、治學與治校的信念:「興趣行先」與「以證據説話」

把徐立之的科研、治校與晚年公職串起來的,是一套相當一致的信念。本節據其公開訪談與就職致辭整理,均屬其本人可溯源的表述。

這些表述,與他 CFTR 定位克隆時「不預設答案、只讓證據一步步逼近」的方法論互為表裏——無論在實驗室、校長室還是政府工作組,他倚仗的都是同一種「以證據、以標準説話」的取徑。


七、雙重身份:為什麼本館把科學與治理分開記

徐立之的個案,折射出一種值得留意的「雙重身份」現象。在當代研究型大學裏,頂尖科學家出任校長並不罕見,但像他這樣先以一項具體的、改寫學科的科學發現奠定聲譽、再轉而執掌一所百年學府的人物,仍屬少數。這種軌跡帶來一種特殊的張力:一位習慣於實驗室裏「以證據説話」的科學家,在校長任上卻要面對治理、籌款、政治壓力與公共關係等截然不同的邏輯。本館對其的處理,正是要把這兩重身份分開記述——科學發現(CFTR)歸科學、據實記其卓越;治理事務歸治理、其中的爭議另置野史區並置不裁定。這樣既不因其科學成就而回避治校爭議,也不因治校爭議而抹煞其科學貢獻。一個人可以在一個領域是無可爭議的巨匠,在另一個領域則進入眾説紛紜的評價場——把兩者分開看,正是本館「事實區記真、野史區並置」體例的用意所在。港大曆任校長中,黃麗松是化學家、王賡武是史學家、鄭耀宗是微電子學工程師、馬斐森是腎臟病學家——「學者治校」幾乎是港大校長的常態,各人的學術底色與治校風格如何互見,可對讀 faculty-and-leaders.md


八、榮譽

據其 Wikipedia 傳記遺傳學家詞條加拿大醫學名人堂頁,徐立之集國際科學大獎、多國勳銜與多院院士於一身。他的榮譽可粗分三束:一束是表彰 CFTR 工作的頂級科學獎,一束是加、法、港三地授予的國家/地區勳銜,一束是多國科學院與名人堂的院士與榮銜。據港大官方簡歷,他另獲世界十四所著名大學頒授榮譽博士學位,足見其學術聲望的跨地域廣度:

類別 榮譽 年份
國際科學獎 加拿大蓋爾德納國際獎(Gairdner International Award) 1990
國際科學獎 艾略特·克雷松獎章(Elliott Cresson Medal)、加拿大基林獎(Killam Prize) ——
加拿大勳銜 加拿大勳章·官佐勳銜(Officer of the Order of Canada) 1991
加拿大勳銜 安大略省勳章(Order of Ontario) ——
法國勳銜 法國榮譽軍團騎士勳章(Knight of the Legion of Honour) 2007
香港勳銜 太平紳士(JP) 2006
香港勳銜 金紫荊星章(GBS) 2011
香港勳銜 大紫荊勳章(GBM) ——
榮譽博士 世界十四所著名大學榮譽博士學位 ——
名人堂 入選加拿大醫學名人堂(唯一華人獲選者) 2012
院士身份 英國皇家學會院士(FRS)、加拿大皇家學會院士(FRSC) ——
院士身份 美國國家科學院外籍院士、中國科學院外籍院士、台灣中央研究院院士 ——

香港與內地勳銜、各院院士的確切當選年份以官方名冊為準;本表就已核實者列年份,未核實者留「——」,不臆測。院士級頂級榮譽與港大其他院士的互見,另參 nobel-and-awards.md


附:生平年表

下表綜合本篇各來源,按時間順序彙整徐立之的關鍵節點,便於速查。個別日期以官方名冊為準,詳見對應正文小節。

年份 事件
1950 12 月 21 日生於上海,祖籍浙江杭州,幼年南下香港
1967 何文田官立中學中五,英文與生物取得 A
1972 香港中文大學新亞書院生物系理學士(三級榮譽)
1974 香港中文大學生物學哲學碩士
1979 美國匹茲堡大學生物學博士
1981 加入多倫多病童醫院遺傳學部
1985 將囊性纖維化致病基因連鎖到 7 號染色體
1989 9 月 8 日,三篇《Science》論文確認 CFTR 基因與 ΔF508 突變
1990 獲加拿大蓋爾德納國際獎
1991 獲加拿大勳章·官佐勳銜
2000–2002 出任人類基因組組織(HUGO)會長
2002 9 月 1 日出任港大第十四任校長
2003 港大醫學院團隊於「沙士」期間率先分離 SARS 冠狀病毒
2005 港大醫學院獲李嘉誠基金會十億港元捐款並冠名
2006 獲委任為香港特別行政區太平紳士(JP)
2011 港大百年校慶;獲金紫荊星章
2012 百週年校園落成;入選加拿大醫學名人堂
2014 3 月 31 日卸任港大校長
2015 出任浙江大學求是高等研究院院長;12 月任香港科學院創院院長
2017 出任香港研究政策專責小組主席
2025 2 月獲委任為籌備新醫學院工作組專家顧問;11 月行會通過第三所醫學院由科大籌辦

查無 / 待核

  • CFTR 發現的合作團隊與共同通訊作者:本篇據機構史與傳記記述其領導角色及主要合作者(Riordan、Rommens、Buchwald、Collins);論文完整作者署名與通訊作者需查原始文獻(1989 年 Science 三篇系列論文)。
  • 部分勳銜的確切年份:太平紳士據港大官方簡歷為 2006 年、金紫荊星章為 2011 年;大紫荊勳章、安大略省勳章、多院院士的當選年份需逐一查官方名冊,本篇暫留待核。
  • 校長任內的具體政策成果清單:SCMP 回顧與本地報道有概述;逐項數據(如收生、科研經費、國際排名逐年變化)需查港大年報,見 ../03-rankings/../08-finances/

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來源 · 自行復核